22.03.2010

SAMO Interdisciplinary Workshop on Chest Tumors
Raucherentwöhnung: mehr „Tech“ für ein altes Problem?

Neue Resultate aus genetischen Studien lassen vermuten, dass für das gravierende, teils frustrane Problem der Raucherentwöhnung jeweils spezifische Rauchstoppstrategien zur Anwendung kommen sollten und dass nicht eine einzige Therapiestrategie zum Ziel führt. Ob durch die Anwendung von mehr „Tech“ die Situation verbessert werden kann, beleuchten die Experten Prof. Dr. med. Brutsche und Dr. med. Kern, St. Gallen.

Wenn ein Raucher aus eigener Initiative aufhören will, hat er nur eine ca. 3%ige Chance, nach einem Jahr abstinent zu bleiben. Wird dieser Wunsch durch eine Kurzintervention eines Arztes begleitet, kann die Aussicht auf Erfolg in etwa verdoppelt werden. Nikotinersatz im Rahmen einer Standardintervention erzielt Werte knapp über 10% gemessen an der 1-Jahres-Abstinenzrate. Erst neuere Medikamente, Bupropion-Hydrochlorid (Zyban®) und vor allem Vareniclin (Champix®), erhöhen die Erfolgschance auf ca. 30%. Anders ausgedrückt heisst dies, dass eine nach heutigem Verständnis intensive Therapie trotzdem eine Misserfolgsrate von 2/3 aufweist.

Nihilismus fehl am Platz!

Studien haben gezeigt, dass sowohl der Rauchbeginn wie auch die Nikotinabhängigkeit zu ca. 2/3 genetisch determiniert sind.¹ Die DNA-Sequenzvariabilität und vor allem welche spezifischen Gene involviert sind, ist noch nicht vollständig geklärt. Es scheinen auch relevante Überlappungen mit Genen zu bestehen, welche die Chance auf Rauchstopp erhöhen oder verschlechtern können. Potenzielle Kandidatengene der Nikotinsucht beinhalten vorab die Familie des cholinergen neuronalen Nikotinrezeptors, des Dopaminrezeptors, des Opioidrezeptors, anderer Neurotransmitter sowie der Zytochrom-P-450-Familie. Es ist wahrscheinlich, dass auch Kombinationen von Varianten dieser Gene eine relevante Rolle spielen können. Genomweite Linkage-Studien zeigten eine relevante Assoziation mit einer Stelle im Chromoson 15q25. In dieser Zone befinden sich 6 Gene, welche weiter untersucht werden. Allein diese Stelle erklärt ca. 5% des genetischen Risikos für eine Nikotinsucht. Dies entspricht in etwa einer ähnlich relevanten Assoziation wie Genvarianten des PPAR-Gamma-Gens für die Entstehung des Typ-2-Diabetes mellitus. Aufgrund der Heterogenität des Genprofils jedes einzelnen Individuums ist es legitim anzunehmen, dass jeweils spezifische Rauchstoppstrategien zur Anwendung kommen sollten und dass nicht eine einzige Therapiestrategie zum Ziel führt.

Trotzdem, Nihilismus ist fehl am Platz! Zu Beginn, und dies sollte bei jeder Konsultation eines Rauchers geschehen, steht die Kurzintervention, welche weniger als 3 Minuten dauert und aus 3 Fragen besteht: 1. „Rauchen Sie?“ 2. „Haben Sie daran gedacht aufzuhören?“ 3. „Würden Sie das Angebot annehmen, dass ich Sie bezüglich des Rauchstopps berate?“ Selbst Patienten, welche nicht aufhörwillig sind, werden durch eine Kurzintervention sensibilisiert. Auf der anderen Seite gelingt es mit der Kurz-intervention, Patienten zu identifizieren, welche potenziell gewillt sind, aufzuhören. Bei diesen – und nur bei diesen – lohnt sich eine weiterführende 30 bis 60 Minuten dauernde Intervention. Diese besteht aus 5 Komponenten – 5xA: Ask, Advise, Assess, Assist, Arrange. Nach dem Erheben einer detaillierten Raucheranamnese soll klar zum Rauchstopp geraten werden. Hierfür scheint der Arzt der wichtigste Motivator zu sein. Bedenken der Familie, Angst vor gesundheitlichen Risiken, schlechte Vorbildfunktion für Kinder, finanzielle Sorgen und Empfehlungen anderer Berufsgruppen scheinen im Vergleich zum Rat des Arztes eine untergeordnete Rolle zu spielen.² Des Weiteren sollte der Grad der Nikotinabhängigkeit erfasst werden. Hierzu eignet sich der Fagerström-Test zur Erfassung der Nikotinabhängigkeit (FTND). Dabei handelt es sich um einen durch den Patienten selbst auszufüllenden Fragenkatalog, bestehend aus 6 Fragen. Mit Abstand am wichtigsten ist dabei die Frage nach dem Zeitpunkt, wann die erste Zigarette am Morgen geraucht wird. Je schneller ein Aufhörwilliger nach dem Aufstehen zur Zigarette greift, desto eher ist er gezwungen, seinen Plasmanikotinspiegel wiederherzustellen. Je stärker die Nikotinsucht, des-to wichtiger ist die pharmakologische Intervention – Nikotinersatz oder Vareniclin. Die Nikotinersatztherapie kann mittels Kaugummi, transdermalen Systems, Inhaler oder Microtabs durchgeführt werden.

Nikotinersatztherapie als „Basis-Bolus-System“

Es ist wichtig, dass die Nikotinersatztherapie genügend hoch dosiert wird. Hier werden die meisten Fehler gemacht, die sich in einem Versagen der Therapie äussern. Es empfiehlt sich, in Analogie zur Insulintherapie ein „Basis-Bolus-System“ durchzuführen. Dabei kann beispielsweise ein transdermales System mit einem Inhaler kombiniert werden. Mit dieser Substitutionstherapie kann die Pharmakologie des Rauchens einer einzigen Zigarette annähernd simuliert werden. Trotzdem, die Erfolgsaussicht einer reinen Nikotinersatztherapie ist bescheiden. Eine Ursache hierfür könnte die genetische Variabilität des CYP2A6-Gens sein. Das CYP2A6-Gen ist verantwortlich für die Metabolisierung von Nikotin zu Cotinin und dann zu Trans-3-Hydroxycotinin. Aber auch weitere Gene sind im Nikotinmetabolismus involviert. Man geht von einer Vererbbarkeit des Nikotinstoffwechsels von ca. 60% aus. Das -CYP2A6-Allel erklärt dabei ca. 10% der genetischen Variabilität. Lerman et al konnten zeigen, dass langsame Nikotin-Metabolisierer höhere Erfolgsaussichten haben, mit Nikotinersatztherapie rauchfrei zu werden.³ Dies lässt sich dadurch erklären, dass durch die langsame Metabolisierung höhere Nikotinspiegel erreicht werden können. In einer weiteren Studie konnte diese Beobachtung reproduziert werden.⁴ Um eine Nikotinersatztherapie optimal durchführen zu können, wäre es notwendig, den Nikotinmetabolismus zu messen. Dabei kann neben der Messung des Plasmanikotins, welches eine zeitliche Variabilität aufweist, auch der Quotient aus Trans-3-Hydroxycotinin und Cotinin gebildet werden. Dieser Quotient ist ein guter Marker für den Nikotinmetabolismus. Auch die Effizienz einer Therapie mit Bupropion-Hydrochlorid (Zyban) unterliegt einer genetischen Variabilität. Lee et al zeigten eine eindrückliche Differenz der Wirksamkeit in Abhängigkeit vom CYP2B6-Allel. Patienten mit einem CYP2B6*6-Allel waren zu über einem Drittel nach 6 Monaten immer noch rauchfrei. Patienten mit dem CYP2B6*1-Allel zeigten die gleiche Rauchstopprate wie die Probanden, welche mit Placebo behandelt wurden.⁵ Eine Therapie mit Bupro-pion-Hydrochlorid sollte demzufolge nur bei Patienten mit CYP2B6*6-Allel zur Anwendung kommen – insbesondere um diese Patienten nicht unnötig möglichen Nebenwirkungen auszusetzen und um medikamentöse Interaktionen zu vermeiden.

Bei Vareniclin (Champix) handelt es sich um eine Substanz mit hoher, unselektiver Affinität für den α4-β2-neuronalen Nikotinazetylcholinrezeptor. Dabei ist Vareniclin partiell agonistisch und antagonistisch. Im Prinzip soll Vareniclin deshalb nicht mit einer Nikotinersatztherapie kombiniert werden. Die Pharmakokinetik von Vareniclin ist bisher noch nicht untersucht. Ein wichtiges Kandidatengen ist auch hier das CYP2A6.

Einsatz von Psychologie und „Tech“

Apropos medikamentöse Interaktionen: Haben Sie gewusst, dass Nikotin den Cyclophosphamidspiegel erhöht und dass die Gabe von Erlotinib und/oder Dexamethason den Nikotinspiegel im Plasma von Nikotinsüchtigen senkt? Neben einer korrekt durchgeführten medikamentösen Therapie ist es aber auch äusserst wichtig, die Patienten engmaschig zu betreuen. Eine Bestimmung des Lungenalters oder die Messung des ausgeatmeten Kohlenmonoxids kann die Motivation steigern. Gratulieren Sie den Patienten, wenn Meilensteine erreicht werden. Es ist natürlich auch viel Psychologie gefragt.

Die Effizienz der Rauchstopp-Behandlung kann durch eine Kurzintervention initiiert, durch intensivere Beratung, Nikotinersatz sowie medikamentöse Therapie gesteigert werden. Eine weitere Verbesserung der Erfolgsaussichten ist aber nötig, um das frustrane Image der Rauchstopptherapie zu überwinden. In diesem Zusammenhang kann ein gewisses Mass an „Tech“ zum Einsatz kommen – neben der Messung der Aktivität des Nikotinmetabolismus kann dabei die Bestimmung der CYP-Gene hilfreich sein. Warum also vor neueren Entwicklungen halt machen?



Referenzen:

¹ Lee KE et al: Familial aggregation of components of the multiple metabolic syndrome in the Framingham Heart and Offspring Cohorts: Genetic Analysis Workshop Problem 1. BMC Genet 2003; 4(Suppl 1): S94

² Boyle P: Characteristics of smokers' attitudes towards stopping: survey of 10,295 smokers in representative samples from 17 European countries. Eur J Public Health 2000; 10: 5-14; doi:10.1093/eurpub/10.suppl_3.5

³ Lerman C: Nicotine metabolite ratio predicts efficacy of transdermal nicotine for smoking cessation. Clin Pharmacol Ther 2006; 79(6): 600-8

⁴ Schnoll R: Nicotine metabolic rate predicts successful smoking cessation with transdermal nicotine: a validation study. Pharmacol Biochem Behav 2009; 92(1): 6-11

⁵ Lee A: CYP2B6 genotype alters abstinence rates in a bupropion smoking cessation trial. Biol Psychiatry 2007; 62(6): 635-41

Autor:
Dr. med. Lukas Kern, Prof. Dr. med. Martin H. Brutsche

Korrespondenzadresse: Prof. Martin H. Brutsche, Chefarzt Pneumologie und Interdisziplinäres Zentrum für Schlafmedizin, Kantonsspital St. Gallen, 9007 St. Gallen, martin.brutsche@kssg.ch

Quelle des Artikels Raucherentwöhnung: mehr „Tech“ für ein altes Problem?:
SAMO Interdisciplinary Workshop on Chest Tumors, 23. und 24. Oktober 2009, Luzern

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