22.03.2010

Innovative Reduktion des kardiovaskulären Risikos

Mit dem Renininhibitor Aliskiren steht ein lang wirksames Antihypertensivum mit Zusatzeffekten zur Verfügung, von dem auch spezielle Patientengruppen profitieren. Bei der 7. Jahrestagung Kardiologie Interaktiv berichtete Univ.-Prof. Dr. Walter Hörl über die Eigenschaften der Substanz. Auch der DPP-4-Inhibitor Vildagliptin, der von Univ.-Prof. Dr. Martin Clodi vorgestellt wurde, zeichnet sich durch hohe Wirksamkeit und Sicherheit aus.

Hemmung am Beginn der RAS-Kaskade

Im Zentrum der Blutdruckregulation steht das Renin-Angiotensin-System (RAS), in dessen Rahmen Angiotensinogen durch die Einwirkung von Renin in Angiotensin I und schließlich ACE-mediiert in Angiotensin II umgewandelt wird, das am AT1-Rezeptor wirkt. „Das System kann mit verschiedenen Substanzen effektiv gehemmt werden“, erklärte Univ.-Prof. Dr. Walter Hörl, Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse, Klinik für Innere Medizin III, Medizinische Universität Wien. Während Angiotensin-Rezeptorblocker (ARBs) am Ende der Kaskade ansetzen, verhindern ACE-Hemmer die Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II. Direkt am Beginn des RAS-Systems agiert der Renininhibitor Aliskiren (Rasilez®), der die Bildung von Angiotensin I aus Angiotensinogen hemmt. „Es kommt zur Reduktion der Plasmareninaktivität, was bei den anderen Substanzen nicht der Fall ist“, so Hörl (Tab.) „Zusätzlich werden Angiotensin I und II inhibiert.“



Mit 40 Stunden übersteigt die Halbwertszeit von Aliskiren jene der ACE-Hemmer und ARBs (jeweils 2–25 Stunden). Aufgrund der langen Wirkdauer lässt sich auch am Tag nach der Einnahme noch ein 98%iger Effekt nachweisen. Hörl hob die Unterschiede im Nebenwirkungsprofil hervor: „Aliskiren verursacht im Gegensatz zu ACE-Hemmern und ARBs keinen Husten und keine Angioödeme, andererseits ist Diarrhö ein möglicher Nebeneffekt unter hohen Dosen.“

Benefit bei Übergewichtigen und Älteren

Studiendaten demonstrieren die Wirksamkeit von Aliskiren. Im direkten Vergleich mit Ramipril erreichten in der Untersuchung von Andersen mehr Patienten unter dem Renininhibitor systolische Werte <140mmHg bzw. Blutdruckwerte <140/90mmHg. „Adipöse Personen sind eine Subgruppe, die besonders profitieren“, erklärte Hörl. Eine Studie prüfte Aliskiren vs. Irbesartan in einer Population mit metabolischem Syndrom. „Die systolischen und diastolischen Werte konnten bei den Übergewichtigen mit Aliskiren signifikant stärker gesenkt werden“, so Hörl (p<0,001 bzw. p=0,001 am Tag 85). Bei Adipositas dürfte eine additive Blutdrucksenkung wirksam werden, da im weißen, braunen und perivaskulären Fettgewebe ein lokales RAS existiert.

Als zweite Patientengruppe mit einem verstärkten Aliskiren-Benefit erwiesen sich ältere Personen. Hörl zitierte eine Studie, in der die Teilnehmer entweder Aliskiren oder Ramipril als Basistherapie erhielten; im Bedarfsfall wurde das Therapieschema in jedem Arm mit Hydrochlorothiazid und Amlodipin erweitert. „Nach 12, 22 und 36 Wochen zeigte die Aliskiren-Gruppe eine signifikant oder tendenziell höhere Senkung des systolischen Blutdrucks.“ Der Anteil der Patienten, die eine Blutdruckkontrolle erreichen, war zu allen Zeitpunkten unter Aliskiren höher (Abb.). Nach 36 Wochen benötigten vergleichsweise mehr Teilnehmer in der Ramipril-Gruppe eine Add-on-Therapie. Am Studienende wurden in der Aliskiren-Gruppe 54% und im Ramipril-Kollektiv 45% mittels Monotherapie behandelt.



Antifibrose & Reduktion der Albuminausscheidung

Zusätzlich zur Blutdrucksenkung scheint Aliskiren organprotektive Eigenschaften zu haben. Die Hemmung der Reninaktivität hat antifibrotische Effekte zur Folge; bei diabetischen Ratten unterdrückt die Aliskiren-Therapie die renale kortikale Genexpression von Kollagen I und TGF-β, einem proliferationsfördernden Zytokin. Bezüglich des Einflusses auf die Intima-Media-Dicke ist Valsartan ebenso effektiv wie Aliskiren. „Die Kombination beider Substanzen führt zumindest im Tierexperiment zu einer additiven Reduktion atherosklerotischer Komplikationen“, schilderte Hörl. Auch fand sich im Tierversuch eine Reduktion der Infiltration mit proinflammatorischen Zellen und der interstitiellen Fibrose.

Ein weiterer interessanter Aspekt resultiert aus dem Effekt der Substanz auf das Pankreas: Der Insulingehalt pankreatischer Zellen ist unter Aliskiren höher als unter anderen Antihypertensiva. Bei diabetischen Mäusen lässt sich die Betazellmasse normalisieren und die pankreatische Inselfibrose reduzieren.

Die spezifische Reninhemmung bedingt eine Reduktion der Albuminurie. „Zwar sind die Daten zur Entwicklung der diabetischen Nephropathie unter Aliskiren ermutigend, aber aufgrund des Fehlens echter klinischer Endpunkte in den Studien nicht konklusiv“, relativierte Hörl. „Es müssen noch Studien durchgeführt werden, die auf die Progression des Serumkreatinins Bezug nehmen.“ Bedenken im Hinblick auf eine Rebound-Hypertonie bei Langzeitgabe (potenzieller negativer Effekt des Plasmareninanstiegs) konnten durch eine rezente Metaanalyse großer Studien ausgeräumt werden. „Diesbezüglich bestand kein Unterschied zu Hochdosis-ARBs, Ramipril oder Hydrochlorothiazid.“

Rechtzeitig gegen die neue Epidemie vorgehen

Der zu erwartende massive Anstieg der Diabetesinzidenz stellt gewaltige Herausforderungen an die medizinische Versorgung. „Die meisten Diabetiker versterben an kardiovaskulären Komplikationen, wobei mikro- und makrovaskuläre Erkrankungen schon lange vor der Diagnosestellung ihren Anfang nehmen“, erklärte Univ.-Prof. Dr. Martin Clodi, Klinische Abteilung für Endokrinologie und Stoffwechsel, Klinik für Innere Medizin III, Medizinische Universität Wien. Der Experte plädierte daher für einen rechtzeitigen Start der Therapie, die multifaktoriell erfolgen soll. Bereits ab einem HbA1c-Werte von 6,5% beginnen sich mikrovaskuläre Komplikationen zu manifestieren. Dementsprechend sehen die aktuellen Leitlinien der Österreichischen Diabetes Gesellschaft ab diesem Grenzwert eine medikamentöse Therapie vor. Primär soll Metformin zum Einsatz kommen; bei fehlender Zielwerterreichung wird eine Kombination mit einer anderen Wirkstoffgruppe empfohlen, wobei die Gesellschaft keine Reihenfolge vorgibt. „Alle Substanzen können von Beginn an eingesetzt werden“, so Clodi. DPP-4-Inhibitoren, zu denen Vildagliptin (Galvus®) zählt, wirken über eine Hemmung des Abbaus des Inkretins GLP-1, das postprandial freigesetzt wird und die Insulin-Biosynthese sowie die Betazellproliferation stimuliert. „GLP-1 ist für etwa 60 Prozent der Insulinsekretion nach der Nahrungsaufnahme verantwortlich“, so Clodi. „Zusätzlich unterdrückt es die Glukagonfreisetzung, die beim Dia-betiker ungehemmt ist und den Blutzuckerspiegel noch weiter in die Höhe treibt.“

Geringere Insultrate als unter Glimepirid

Eine Vildagliptin-Therapie reduziert die postprandiale Glukosevariabilität, für die ein enger Zusammenhang mit der kar-diovaskulären Mortalität nachgewiesen wurde. Als Monotherapie bewirkt die Substanz eine effektive HbA1c-Senkung von ca. 0,8%. Ein großer Vorteil besteht in der minimierten Gefahr von Hypoglykämien, da die GLP-1-induzierte Insu-linsekretion von der Höhe des Blutzuckers abhängt. Weiters ist Vildagliptin gewichtsneutral und entfaltet Effekte im Sinne einer Betazellprotektion. Zu den möglichen Nebenwirkungen zählen Nasopharyngitis und Kopfschmerzen. Da es sich um ein neues Agens handelt, liegen derzeit noch keine Langzeitdaten vor.

„Bei einer Kombination von Vildagliptin und Metformin lassen sich synergistische Effekte beobachten“, berichtete Clodi. „Weiters bewährt sich die Substanz als Add-on zu Sulfonylharnstoffen und Insulin.“ Ferrannini et al führten einen Head-to-Head-Vergleich von Vildagliptin und Glimepirid durch. Bei ähnlicher HbA1c-Senkung wurde in der mit dem DPP-4-Hemmer behandelten Gruppe eine stärkere Reduktion vaskulärer Ereignisse verzeichnet. „Vor allem im Hinblick auf Schlaganfälle manifestierte sich ein substanzieller Benefit.“

Autor:
Dr. Judith Moser

Quelle des Artikels Innovative Reduktion des kardiovaskulären Risikos:
7. Jahrestagung Kardiologie Interaktiv, Satellitensymposium „Moderne Therapieoptionen zur Reduktion des kardiovaskulären Risikos“ mit Unterstützung der Fa. Novartis, 29. Jänner 2010, Wien

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